ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЕТАНОВ

(KETANOV)

Склад:

діюча речовина:1 мл розчину містить кеторолаку трометамолу 30 мг;

допоміжніречовини:натріюхлорид,динатріюедетат, етанол 96 %, водадляін’єкцій, (натріюгідроксид або кислота хлористоводнева розведена додаються для корекції рН).

Лікарська форма.Розчиндляін’єкцій.

Основніфізико-хімічнівластивості:прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин, що не містить видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні і протиревматичні засоби.

Код АТXМ01А В15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кеторолакутрометамолєнестероїднимпротизапальнимзасобом(НПЗЗ),що демонструєаналгетичнуактивність.Механізмдіїкеторолаку(якііншихНПЗЗ)зрозумілийнедо кінця,алеможеполягативінгібуваннісинтезупростагландинів.Біологічнаактивністькеторолаку трометамолупов’язаназS-формою.Кеторолакутрометамолнемаєседативнихабоанксіолітичнихвластивостей.

Найбільша різницяміжвеликимитамалимидозамикеторолакуполягаєутривалостіаналгезії.Аналгетична дозакеторолакучинитьтакожпротизапальнудію.

Фармакокінетика.

Кеторолакутрометамолєрацемічноюсумішшю[-]S-та[+]R-енантіометричних форм,причомуаналгетичнаактивністьзумовленаS-формою.Післявнутрішньом’язовоговведення кеторолакшвидкота повністю абсорбується. Середнямаксимальна плазмова концентрація у 2,2мкг/млдосягаєтьсяусередньомучерез50хвилинпіслявведенняодноразовоїдози30мг.

Лінійнафармакокінетика.Удорослихпіслявнутрішньом’язовоговведеннякеторолакутрометамолу урекомендованихдіапазонахдозуваннякліренсрацематунезмінюється.Цевказуєнате,що фармакокінетикакеторолакутрометамолуудорослихпісляодноразовогоабобагаторазових внутрішньом’язовихвведенькеторолакутрометамолуєлінійною.Прибільшвисоких рекомендованихдозахспостерігаєтьсяпропорційнепідвищенняконцентраційвільноготазв’язаного рацемату.

Препаратпоганопроникаєчерезгематоенцефалічнийбар’єр.Кеторолакпроникаєчерезплацентута уневеликихкількостях-угруднемолоко.Більше99%кеторолакууплазмікровізв’язанозбілками умежахширокогодіапазонуконцентрацій.

Таблиця приблизних середніх фармакокінетичних параметрів

[середнє значення ± середнє відхилення (СВ)]

Метаболізм. Кеторолакутрометамол значноюмірою метаболізується упечінці. Продуктами метаболізмуєгідроксильованітакон’югованіформипохідногопрепарату.Продуктиметаболізмута деякачастинанезміненогопрепаратувиводятьсяізсечею.

Екскреція.Основнимшляхомвиведеннякеторолакутайогометаболітівєнирковий.Приблизно92% введеноїдозивизначаєтьсяусечі:40%-увиглядіметаболітівта60 %-увиглядінезміненого кеторолаку.Приблизно6%дози виводиться зкалом. Удослідженні одноразової дози кеторолаку 10мг(n = 9)булопродемонстровано, щоS-енантіомервиводитьсявдвічішвидшезаR-енантіомер, а кліренснезалежитьвідспособувведення.Цеозначає,щоспіввідношенняплазмовихконцентраційS-енантіомера/R-енантіомерапіслякожноїдозизменшуєтьсязчасом.ВідмінностіміжS-та R-формамиворганізмілюдини незначніабовідсутні. Т_½ S-енантіомера кеторолаку трометамолу становить приблизно 2,5 години (СВ±0,4), а R-енантіомера-5годин(СВ±1,7).

Віншихдослідженняхповідомлялося,щоТ_½рацематустановить 5-6годин.

Накопичення.Кеторолакутрометамол,якийвводиливнутрішньовенноболюсноікожні6годин протягом5днівздоровимдобровольцям(n = 13), непродемонструвавсуттєвоїрізниціу1-йта5-й день.Мінімальнірівніусередньомустановили

0,29мкг/мл(СВ±0,13)у1-йденьта0,55мкг/мл (СВ±0,23) у6-йдень.Рівноважнийстанбувдосягнутийпіслячетвертоїдози.Кумуляціякеторолаку трометамолувокремихгрупахпацієнтів(пацієнтилітньоговіку,діти,пацієнтизнирковою недостатністю абозахворюваннямипечінки)недосліджували.

Фармакокінетикавокремихгрупахпацієнтів.

Пацієнтилітньоговіку.Спираючись тільки на дані, отримані після одноразового введення, Т_½ рацемату кеторолаку трометамолу збільшувався з 5 до 7 годин у пацієнтів літнього віку (65–78 років) порівняно з молодими здоровими добровольцями (24–35 років).

Діти. Фармакокінетичні даніщодовнутрішньом’язовоговведеннякеторолакутрометамолудітям відсутні.

Ниркованедостатність.Спираючись тільки на дані, отримані після одноразового введення препарату, середній Т½ кеторолаку трометамолу у пацієнтів із порушеннями функції нирок становить 6–19 годин і залежить від вираженості порушень. Кореляції між кліренсом креатиніну та загальним кліренсом кеторолаку трометамолуупацієнтівлітньоговікутапацієнтівізпорушеннямфункції нирокмайженемає(r = 0,5).УпацієнтівіззахворюваннямнирокзначенняAUC₈кожногоз енантіомерівпідвищуєтьсямайжена100%порівнянозіздоровимидобровольцями.Об’ємрозподілу подвоюєтьсядляS‑енантіомератазбільшуєтьсяна¹/₅дляR-енантіомера.Збільшенняоб’єму розподілукеторолакутрометамолувказуєназбільшеннянезв’язаноїфракції.

Печінкованедостатність.ЗначенняТ_½,AUC₈таC_maxу7пацієнтівіззахворюваннямпечінкисуттєвоневідрізнялисявідпоказниківздоровихдобровольців.

Клінічні характеристики.

Показання.Купіруванняпомірноготасильногопісляопераційногоболюпротягомнетривалогочасу.

Протипоказання.

-Підвищеначутливість до активної речовини або добудь-якогокомпоненталікарського засобу, або до інших НПЗЗ (нестероїдних протизапальних засобів).

-Активнапептичнавиразка,нещодавняшлунково-кишковакровотечаабо перфорація,виразковахворобаабошлунково-кишковакровотечаванамнезі.

-Наявнаабопідозрюванашлунково-кишковакровотеча.

-Алергічні реакції, такі як бронхіальнаастма,риніт,ангіоневротичнийнабрякабокропив’янка,спричинені застосуванням ацетилсаліциловоїкислотиабоіншимиНПЗЗ в анамнезі (черезможливістьвиникненнятяжкиханафілактичних реакцій).

-Бронхіальнаастмаванамнезі.

-Незастосовуватияканалгезуючийзасібпередіпідчасоперативноговтручання та маніпуляцій на коронарних судинах, оскільки він затримує агрегацію тромбоцитів і протипоказаний також під час операції через підвищений ризик кровотечі.

-Тяжкасерцеванедостатність.

-Повнийабочастковийсиндромносовихполіпів,набрякуКвінке абобронхоспазму.

-Незастосовуватипацієнтам,уякихбулооперативневтручаннязвисокимризикомкрововиливу абонеповноїзупинкикровотечітапацієнтам,якіотримуютьантикоагулянти,включаючинизькідози гепарину(2500 – 5000одиницькожні12годин).

-Печінковаабопомірначитяжканиркова недостатність(рівенькреатинінуу сироватцікровібільше 160мкмоль/л).

-Підозрюванаабопідтвердженацереброваскулярнакровотеча,геморагічнийдіатез,включаючи порушеннязгортаннякровітависокийризиккровотечі.

-ОдночаснелікуванняіншимиНПЗЗ(включаючиселективніінгібіторициклооксигенази), ацетилсаліциловоюкислотою,варфарином,пентоксифіліном, пробенецидомабосолямилітію.

-Гіповолемія,дегідратаціязризикомнирковоїнедостатностівнаслідокзменшенняоб’ємурідини.

-Вагітність, пологи, перейми та годування груддю.

-Застосування дітям віком до 16 років.

-Протипоказанеепідуральнеабоінтратекальневведенняпрепарату.

Взаємодіязіншимилікарськимизасобами таіншівидивзаємодій.Кеторолакзначноюмірою зв’язуєтьсязбілкамиплазмикрові(усередньомуна99,2%).Кеторолакутрометамолнезмінює фармакокінетикуіншихзасобівчерезіндукцію абоінгібуванняферментів.

Не можна застосовувати одночасно з кеторолаком.

Варфарин,дигоксин,саліцилатиігепарин.Кеторолакутрометамолнезначнозменшувавзв’язування варфаринузбілкамиплазмикровііпvitroтанезмінювавзв’язуваннядигоксинузбілкамиплазми крові.Дослідженняіпvitroвказують,щопритерапевтичнихконцентраціяхсаліцилатів(300мкг/мл) зв’язуваннякеторолакузменшувалосяприблизноз99,2%до97,5%,щовказувалонапотенційне дворазове збільшення рівнів незв’язаного кеторолаку у плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, цетамінофену, фенітоїну, толбутаміду не змінюють зв’язування кеторолаку трометамолу з білками плазми крові. Одночасне застосування кеторолаку та профілактичне застосування гепарину у невеликих дозах (2500–5000 ОД за 12 годин) широко не вивчено, але може бути пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі. Пацієнтам, які застосовують антикоагулянти або застосовують гепарин у малих дозах, не можна вводити кеторолак.

Антитромботичні засоби та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Підвищується ризик кровотечі у шлунково-кишковому тракті (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти.Приодночасномузастосуваннізантикоагулянтамиможливепосиленнякровотеч. Одночаснезастосуваннязантикоагулянтами(такимиякварфарин)протипоказано.

Пентоксифілін.Одночаснезастосуваннякеторолакутрометамолуіпентоксифілінупідвищуєризик появикровотечі.

Інші НПЗЗ та ацетилсаліциловакислота.Призастосуваннізацетилсаліциловоюкислотоюзв’язуваннякеторолаку збілкамиплазмикровізменшується,хочакліренсвільного кеторолакунезмінюється.Клінічне значенняцьоговидувзаємодіїневідоме,хоча,якіпризастосуваннііншихНПЗЗ,не можна одночаснопризначатикеторолакутрометамолтаацетилсаліциловукислотучиіншіНПЗЗ черезпотенційне підвищеннячастотивиникненняпобічнихявищ.

Діуретики. У деяких пацієнтів кеторолак здатен зменшувати натрійуретичну дію фуросеміду і тіазидів. Під час супутньої терапії із застосуванням НПЗЗ за пацієнтом слід уважно спостерігати щодо появи ознак ниркової недостатності, а також щоб упевнитися в ефективності діуретичних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»). У здорових добровольців з нормальним об’ємом крові кеторолак знижує діуретичний ефект фуросеміду приблизно на 20%, тому при призначенні кеторолаку пацієнтам із серцевою декомпенсацією необхідна особлива увага.

Пробенецид.Супутнєзастосуваннякеторолакутрометамолуіпробенецидупризводилодозниження кліренсукеторолакуізначногопідвищенняйогоплазмовихрівніві Т_½. Отже,одночасне застосуваннякеторолакутрометамолуіпробенецидупротипоказане.

Окспентифілін.Нерекомендуєтьсяузв’язку зпідвищенимризикомрозвиткукрововиливів.

Літій.Протипоказаноодночаснезастосування НПЗЗіпрепаратівлітію, оскількиможлива інгібіція ниркового кліренсу літію, збільшення концентрації літію в плазмі та токсичності літію.

Опіоїдніаналгетики.Посилюєтьсяефектопіоїдниханалгетиків,щодозволяєзменшуватидозу останніхпризнеболюванні.

Лікарські засоби в комбінації з кеторолаком слід призначати з обережністю.

Антитромботичні засоби та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)

Підвищується ризик кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. Розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби

Одночасний прийом з НПЗЗ збільшує ризик кровотечі.

Метотрексат.Одночаснопризначати слідзобережністю.Оскільки НПЗЗ можуть послабити функцію нирок, знизивши таким чином кліренс метотрексату, можливе збільшення його токсичності.

Інгібітори АПФ. Одночасне застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) підвищує ризик розвитку порушень функції нирок, зокрема у пацієнтів зі зменшеним об’ємом міжклітинної рідини.

НПЗЗ можуть зменшувати гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Про таку взаємодію слід пам’ятати при призначенні НПЗЗ разом з інгібіторами АПФ.

β-блокатори. Кеторолак та інші НПЗЗ послаблюють гіпотензивну дію β-блокаторів.

Антагоністи рецепторів ангіотензину-ІІ. Кеторолак та інші НПЗЗ послаблюють гіпотензивну дію антагоністів рецепторів ангіотензину-ІІ.

Протисудомнізасоби.Повідомлялосяпропоодиноківипадкивиникненнясудомпідчасодночасного застосуваннякеторолакутрометамолутапротисудомнихзасобів(фенітоїну,карбамазепіну).

Психотропнізасоби.Приодночасному застосуваннікеторолакуіпсихотропнихзасобів (флуоксетину,тіотексену, алпразоламу)повідомлялосяпровиникненнягалюцинацій.

Кортикостероїди.ЯкіпризастосуваннівсіхНПЗЗ,зобережністюслідодночаснопризначати кортикостероїдичерезпідвищенийризиквиникненняшлунково-кишковоїкровотечі.

Хіноліни.Пацієнти,якіприймаютьхіноліни,маютьпідвищенийризиквиникнення судом.

Протидіабетичні засоби. НПЗЗ можуть посилити дію похідних сульфонілсечовини.

Противірусні засоби. ОдночаснезастосуванняНПЗЗіззидовудиномпідвищуєризик гематологічноїтоксичності.Існуєпідвищенийризикгемартрозута гематомиуВІЛ-інфікованих,які страждаютьнагемофілію таякілікуютьсяодночаснозидовудином таібупрофеном. Ритонавір може підвищити концентрацію НПЗЗ.

Такролімус. НПЗЗ збільшують ризик нефротоксичності.

Препарати, що містять часник, цибулю, гінкго дволопатеве, можуть посилювати ефект кеторолаку та підвищувати ризик розвитку геморагічних ускладнень.

Неполяризуючіміорелаксантu.Офіційнихдослідженьсупутньогозастосуваннякеторолаку трометамолуіміорелаксантівнепроводили.НПЗЗ можуть зменшити виведення баклофену (збільшується ризик токсичності).У дослідженнях на тваринах та у людей не було свідчень того, що кеторолаку трометамін індукує або інгібує ферменти печінки, які здатні метаболізувати його або інші препарати. Отже, не очікується, що кеторолак буде змінювати фармакокінетику інших препаратів шляхом механізму індукції або інгібування ферментів.

Циклоспорин.ЯкіпризастосуваннівсіхНПЗЗ,протипоказаноодночаснезастосування циклоспоринучерезпідвищенийризиквиникненнянефротоксичноїдії.

Міфепристон.Післязастосуванняміфепристонупротягом8-12днівнеслідзастосовуватиНПЗЗ, оскількивониможутьпослаблюватиефектиміфепристону.

Серцевіглікозидu.НПЗЗможутьпосилюватисерцевунедостатність,зменшуватишвидкість клубочковоїфільтраціїтапідвищуватиплазмовірівнісерцевихглікозидівприодночасному застосуваннізостанніми.

Кеторолак не впливає на зв’язування дигоксину з протеїнами плазми. Дослідження in vitro показують, що в разі терапевтичної концентрації (300 мкг/мл) саліцилатів, а також в разі більшої їх концентрації ступінь зв’язування кеторолаку з протеїнами плазми зменшується з 99,2 до 97,5 %. Дигоксин, варфарин, парацетамол, фенітоїн і толбутамід в терапевтичних концентраціях не змінюють зв’язування кеторолаку з протеїнами крові. Оскільки кеторолак є сильнодіючим засобом і вміст його в плазмі незначний, малоймовірно, що він може суттєво витісняти інші лікарські засоби зі зв’язків з протеїнами плазми.

Вплив на результати лабораторних аналізів.

Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів та може подовжувати час кровотечі.

При застосуванні кеторолаку для полегшення післяопераційного болю зменшується необхідність одночасного застосування опіоїдних аналгетичних засобів.

Особливостізастосування.

Імовірністьвиникненняпобічнихефектівможнамінімізувати,застосовуючинайменшуефективнудозупротягомнайкоротшогопроміжкучасу,необхідногодля контролюсимптомів.Лікарімаютьзнати,щоудеякихпацієнтівзнеболеннянастаєтількичерез 30хвилинпісля парентерального введення.

Слід уникати одночасного застосування кеторолаку та інших НПЗЗ, а також селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (див. розділ «Протипоказання»).

Комбінованезастосуваннякеторолакутрометамолувнутрішньом’язовотапероральнодорослим пацієнтамнемаєперевищувати2 дні.

Прилікуванніпацієнтівізсерцевою,нирковоюабопечінковоюнедостатністю,якіприймають діуретики,або пацієнтівпісляхірургічноговтручаннязгіповолемієюнеобхіднопроводитиретельний контрольдіурезутафункційнирок.

Застосування пацієнтам літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) застосування НПЗЗ частіше викликає небажані побічні реакції, особливо кровотечу і перфорацію шлунково-кишкового тракту, у т. ч. з летальним наслідком (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Збільшення такого роду ризику, пов’язаного з віком, характерне при застосуванні всіх НПЗЗ. У порівнянні з пацієнтами молодшого віку у цих пацієнтів збільшений плазмовий період напіввиведення і знижений кліренс в плазмі. Тому літнім пацієнтам не рекомендується призначати загальну добову дозу, що перевищує 60 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Впливнатравнийтракт.Епідеміологічні дані свідчать, що, в порівнянні з деякими іншими НПЗЗ, застосування кеторолаку (особливо не за затвердженими показаннями і/або тривалий час) може бути пов’язано з підвищеним ризиком порушень органів травної системи.Кеторолакутрометамолздатенспричинятитяжкіпобічніреакціїзбоку травноготракту, наприклад кровотечу, виразку та перфорації шлунково-кишкового тракту. Ціпобічніявищаможутьвиникатиупацієнтів,якізастосовуютькеторолаку трометамол,убудь-якийчаспіслясимптомів-передвісниківабобезнихіможутьматилетальні наслідки.Ризикпоявисерйознихзклінічноїточкизорушлунково-кишковихкровотечє дозозалежним.Алепобічніявищаможутьвиникатинавітьпринетривалійтерапії.Крімнаявностів анамнезівиразковоїхвороби, особливо з кровотечею або перфорацією,провокуючимифакторамиєодночаснезастосуванняпероральних кортикостероїдів,антикоагулянтів,довготривалатерапіяНПЗЗ,паління,вживанняалкогольних напоїв,літнійвіктапоганийстанздоров’яуцілому.В таких випадках слід ретельно зважити необхідність комбінувати НПЗЗ з гастропротекторами, наприклад з мізопростолом або інгібітором протонного насоса.Більшістьспонтаннихзвітівпроявищазбоку травноготрактустосувалисяпацієнтівлітньоговікуабоослабленихпацієнтів,томуприлікуванні такоїкатегоріїхворихслідприділятиїмособливуувагу іпривиникненніпідозрикеторолакслід відмінити.Пацієнтамізгрупиризикуслідпризначатиальтернативнийвидтерапії,доякоїневходять НПЗЗ.Пацієнти (особливо літнього віку) з діагностованими порушеннями шлунково-кишкового тракту (ШКТ) в анамнезі, повинні повідомляти про кожен абдомінальний симптом (особливо кровотечі шлунково-кишкового тракту). На згадані симптоми важливо звернути посилену увагу на початку лікування.

Якщо у пацієнта, який приймає кеторолак, діагностується кровотеча або виразка шлунково-кишкового тракту, застосування препарату слід припинити.

Слідзобережністю застосовуватиНПЗЗпацієнтамзхворобою Кронатавиразковим колітом ванамнезічерезможливість погіршення перебігузахворювання.

Анафілактичні (схожі на анафілактичні) реакції

Анафілактичні (схожі на анафілактичні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висипання, артеріальна гіпотонія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів з раніше виявленою чутливістю до аспірину, інших НПЗЗ або до кеторолаку внутрішньовенно, так і у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не спостерігалися. Такі реакції можливі у осіб із ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, із астмою) або поліпами у носі. Ці анафілактичні реакції можуть бути летальними. Тому таким пацієнтам із астмою в анамнезі та пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом кеторолак застосовувати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Гематологічні ефекти.

Не можна призначати кеторолак пацієнтам з порушеннями коагуляції.Присупутньомузастосуваннікеторолакутрометамолупацієнтам, якіотримують антикоагулянтнутерапію,підвищується ризиквиникненнякровотечі.Детальнихдосліджень одночасногозастосуваннякеторолакутапрофілактичнихнизькихдозгепарину (2500–5000ОД кожні12годин)непроводили. Такийрежимтежможепідвищуватиризикпоявикровотечі. Пацієнти,яківжеприймаютьантикоагулянтиабоякіпотребуютьвведеннянизькихдозгепарину,не повинніотримуватикеторолакутрометамол.Застаномпацієнтів,якіприймаютьіншізасоби,що негативновпливаютьнагемостаз,привведеннікеторолакутрометамолуслідпильноспостерігати. Клінічні дослідження довели, що частота післяопераційної кровотечі становить менше 1 %. Кеторолакпригнічуєагрегаціютромбоцитівіподовжуєчаскровотечі.Упацієнтівізнормальною функцієюкровотечі їїчасзбільшувався,аленеперевищувавнормальнийдіапазон,щостановить2–11 хвилин.Навідмінувідпролонгованоїдіїпісляприйомуацетилсаліциловоїкислоти,функція тромбоцитівповертаєтьсядонормипротягом24–48годинпіслявідміни кеторолаку.Пацієнтам,яким робилиопераціюзвисокимризикомкровотечіабонеповнимгемостазом,кеторолакутрометамол застосовуватинеможна.Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад при косметичних або амбулаторно проведених операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку спостерігаються гематоми та інші ознаки кровотечі ран, а також кровотеча з носа.

Призначаючи кеторолак, слід взяти до уваги його схожість з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу, і потенційний ризик кровотечі, особливо у літніх пацієнтів.Кеторолакутрометамолнеєанестетикомінемаєседативнихабо анксіолітичних властивостей.

Застосуванняпацієнтамізпорушеннямфункціїнирок(див.«Протипоказання»).ЯкііншіНПЗЗ, кеторолакпригнічуєсинтезпростагландинівтаможепроявляти токсичнийвплив на нирки(наприклад: гломерулярний нефрит, інтерстиціальний нефрит, папілярний некроз нирок, нефротичний синдром, гостра ниркова недостатність), тому йогослідзобережністюзастосовуватипацієнтамзпорушеннямфункції нирокабо з хворобами нирокванамнезі.Догрупиризикуналежатьпацієнти зпорушеноюфункцієюнирок, гіповолемією,серцевоюнедостатністю,зпорушеннямфункціїпечінки,пацієнти,якізастосовують діуретики,тапацієнтилітньоговіку.Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, у яких внаслідок хвороби можливе зменшення об’єму крові і/або кров’яного потоку в нирках, де простагландини відіграють важливу роль у збереженні перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗЗ може спричинити дозозалежне гальмування синтезу простагландинів і ниркову недостатність.

Кеторолак може підвищити рівень сечовини, креатиніну і іонів калію в сироватці; відхилення від норми спостерігаються навіть після введення однієї дози. Після припинення терапії НПЗЗ стан пацієнтів зазвичай нормалізується.

Пацієнтизменшвираженимпорушеннямнирковоїфункціїповинніотримуватинижчідози кеторолаку(небільше60мгнадобу,внутрішньом’язово).Застаномнироктакихпацієнтів необхіднопильноспостерігати.Перед початкомлікуванняпацієнтимаютьбутидобре гідратовані. Недостатнє переливання рідини/крові під час хірургічних операцій з подальшою гіповолемією може спричинити дисфункцію нирок, яка загострюється при введенні кеторолаку. Слід коректувати зниження об’єму міжклітинної рідини; необхідний ретельний контроль рівня сечовини і креатиніну в сироватці і спостереження за виведенням сечі, поки об’єм крові не буде відповідати нормі.

У пацієнтів, яким робили гемодіаліз, кліренс кеторолаку був знижений приблизно наполовину від нормальної швидкості, а термінальний Т_½, збільшувався майже втричі.

Впливнасерцево-судиннусистемутасудиниголовногомозку.Повідомлення свідчать про зв’язок застосування НПЗЗ із затримкою рідини в організмі і набряком. Тому застаномпацієнтівзартеріальною гіпертензієюта/абознезначноюіпомірноюсерцевоюнедостатністюв анамнезінеобхіднопильно спостерігати.

Щобмінімізуватипотенційнийризикрозвиткупобічнихкардіоваскулярнихускладненьупацієнтів, якізастосовуютьНПЗЗ,слідзастосовуватинайменшуефективнудозупротягомнайкоротшого можливогопроміжкучасу.Кеторолакутрометамолможнапризначатипацієнтамізнеконтрольованою артеріальноюгіпертензією,застійноюсерцевоюнедостатністю,встановленоюішемічноюхворобою серця,захворюваннямипериферичнихартерійта/абосудинголовногомозкутількипісляретельного обмірковуваннявсіхперевагтанедоліківтакоголікування.Таксамонеобхіднозважувати доцільністьпризначеннякеторолакупередпочаткомтривалоголікуванняпацієнтівгрупиризику щодорозвиткусерцево-судиннихзахворювань(наприклад,зартеріальноюгіпертензією, гіперліпідемією,цукровимдіабетом,атакожкурців).

Клінічнідослідженнятаепідеміологічніданісвідчатьпроте,щозастосуваннядеякихНПЗЗ, особливоувисокихдозахтапротягомтривалогочасу, можеасоціюватисяз незначнимпідвищенням ризикуартеріальнихтромбоемболічнихускладнень,такихякінфарктміокардаабоінсульт.Не можнавиключити такийризикідлякеторолаку.

Застосуванняпацієнтамізпорушеннямфункціїпечінки.Кеторолакутрометамолслідзобережністю призначатипацієнтамізпорушеннямфункціїпечінкиабоіззахворюваннямипечінки в анамнезі.У пацієнтів з порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та термінальний період напіввиведення клінічно значимо не змінюється.

Можливе збільшення одного або декількох показників печінкових проб. Значні підвищення (більше ніж втричі за норму) АЛТ та АСТ у сироватці крові спостерігалися у менше 1 % пацієнтів. Крім того, були повідомлення про поодинокі випадкитяжких печінкових реакцій,включаючижовтяницюта летальнийфульмінантнийгепатит,некрозпечінки тапечінкову недостатність,удеякихвипадках-летальні.Кеторолакслідвідмінятиувипадкупоявиклінічних симптоміврозвиткузахворюванняпечінкиабосистемних проявів (наприклад, еозинофілія, висипання).

Респіраторнасистема.Слідконтролюватистанпацієнтаузв’язкузімовірністюрозвитку бронхоспазму.

Системний червоний вовчак та змішані захворювання сполучної тканини.

У пацієнтів із системним червоним вовчаком та різними змішаними захворюваннями сполучної тканини підвищується ризик розвитку асептичного менінгіту.

Дерматологічні. У зв’язку з застосуванням НПЗЗ в дуже рідкісних випадках були повідомленняпросерйозніреакціїшкіри,такіякексфоліативнийдерматит,синдромСтівенса–ДжонсонатасиндромЛаєлла.Найвищийризикцихреакційвиникаєнапочаткукурсулікування, причомупершіпроявиз’являютьсяубільшостівипадківупродовжпершогомісяцялікування.Пацієнтамслідприпинитилікуванняпрепаратомприпершійпоявівисипів,пошкодженніслизових оболонокчиприіншихпроявахгіперчутливості.

Затримка рідини та набряки. Повідомлялося про затримку рідини та набряк під час застосування кеторолаку, тому його слід призначати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, артеріальною гіпертензією або подібними станами.

Цей лікарськийзасіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Цей лікарськийзасіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю) менше 100 мг/дозу.

Застосуванняуперіодвагітностіабогодуваннягруддю.Застосуваннякеторолакутрометамолу протипоказанеуперіодвагітності,підчаспереймівтапологівчерезвідоміефектиНПЗЗнасерцево­судиннусистемуплода.

Вагітність.

Безпека застосування під час вагітності не доведена. Доведено, що кеторолак долає плацентарний бар’єр і потрапляє також в організм плода. У зв’язку з цим кеторолаку трометамол протипоказаний в період вагітності та під час пологів.

Інгібування синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність і/або розвиток ембріона/плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик спонтанного аборту, серцевих аномалій та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик серцевих аномалій збільшився з менш ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що цей ризик зростає зі збільшенням дози і тривалості терапії. Дослідження на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до більш частої втрати заплідненої яйцеклітини до імплантації і переривання вагітності після імплантації, а також збільшує ризик смертності ембріона і плода. Крім того, були отримані повідомлення про більш частий розвиток різних аномалій, в тому числі серцево-судинних аномалій, у тварин, які отримували інгібітор синтезу простагландинів в період органогенезу.

Під час вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть спричинити у плода:

-кардіопульмональну токсичність (з передчасним закриттям ductus arteriosus і легеневою гіпертензією);

-порушення функції нирок, які можуть прогресувати до ниркової недостатності з розвитком oligohydramnion (зменшенням кількості амніотичної рідини).

В кінці вагітності для матері та новонародженого ці ліки можуть:

-продовжити час кровотечі через антиагрегантну дію, яка може проявитися навіть у разі застосування дуже малих доз;

-інгібувати скорочення матки, що може призвести до затримки пологів або затяжних пологів.

Тому застосування кеторолаку протипоказано під час всієї вагітності.

Годування груддю.

Кеторолак у низькій кількості проникає у грудне молоко, тому Кетанов протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність.

При застосуванні інших інгібіторів синтезу циклооксигенази/простагландинів застосування кеторолаку може негативно впливати на фертильність; не рекомендується застосовувати жінкам, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми із запліднення або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування кеторолаку.

Здатністьвпливатинашвидкістьреакціїприкеруванніавтотранспортомабоіншими механізмами.Наперіодлікуваннянеобхідноутримуватисявідпотенційнонебезпечних видівдіяльності,щопотребуютьпідвищеноїувагиішвидкостіпсихомоторнихреакцій,узв’язкуз можливимрозвиткомпобічнихреакційзбокунервовоїсистеми.Деякі пацієнти під час лікування кеторолаком можуть відчувати запаморочення, втому, сонливість, вертиго, порушення зору, безсоння та депресію.

Спосібзастосуваннятадози.

Рекомендованозастосовувативумовахстаціонару.

Післявнутрішньом’язовоговведенняаналгезуючадіяспостерігаєтьсяприблизночерез30 хвилин,максимальнезнеболюваннянастаєчерез1–2години.Загаломсереднятривалістьаналгезіїстановить 4–6годин.Дозуслідкоригуватизалежновідступенятяжкостіболютареакціїпацієнтаналікування. Постійневнутрішньом’язовевведеннябагаторазовихдобовихдозкеторолакумаєтриватинебільше 2 днів,оскількипритриваломузастосуванніпідвищуєтьсяризикрозвиткупобічних реакцій. Досвідтривалогозастосуванняобмежений,оскількипереважнубільшістьпацієнтівпереводилина пероральнийприйомпрепаратуабопісляперіодувнутрішньом’язовоговведенняпацієнтибільшене малипотребиузнеболювальнійтерапії.Ризик виникненняпобічнихефектівможна мінімізувати,застосовуючинайменшуефективнудозупротягомнайкоротшогопроміжкучасу, необхідногодляконтролюсимптомів.

Лікарський засібнеможнавводитиепідуральноабо інтраспінально.

Дорослі.Рекомендованапочатковадозакеторолакутрометамолустановить10мг(0,3млпрепарату)ізнаступнимвведеннямпо10–30мг(0,3–1млпрепарату)кожні4–6годин(принеобхідності).У початковомупісляопераційномуперіоді кеторолаку трометамолпринеобхідностіможнавводити кожні2години.Слідпризначати мінімальну ефективнудозу.Загальнадобовадозанемає перевищувати90мг(3млпрепарату)дляпацієнтівмолодоговіку,60мг(2млпрепарату)-для пацієнтівлітньоговіку,пацієнтівізнирковоюнедостатністютапацієнтівізмасоютіламенше50кг. Максимальнатривалістьлікуваннянемаєперевищувати2дні.Пацієнтамізмасоютіламенше50кг дозунеобхіднозменшити.

Можливесупутнєзастосуванняопіоїдниханалгетиків(морфіну,петидину).Кеторолакнемає негативноговпливуназв’язуванняопіоїднихрецепторівінепосилюєпригніченнядиханняабо седативну діюопіоїднихпрепаратів.

Дляпацієнтів,якіпарентеральноотримуютьпрепаратіякихпереводятьнапероральнийприйом кеторолакутрометамолу(таблетки),загальнакомбінованадобовадозанемаєперевищувати90мг (60мгдляпацієнтівлітньоговіку,пацієнтівізпорушеннямифункціїнироктазмасоютіламенше 50кг). У тойдень, коли змінюють лікарську форму, доза перорального компонента не має перевищувати40мг.Наприйомпероральноїформипацієнтівслідпереводитиякнайшвидше.

Пацієнтилітньоговіку.Пацієнтамвікомвід65роківрекомендованопризначатинайнижчезначення діапазонудозування.Загальнадобова доза немаєперевищувати60мг.

Пацієнтизпорушеннямфункціїнирок.Кеторолакпротипоказанийприпорушенніфункціїнирок помірноготатяжкогоступеня.Применшвираженихпорушенняхнеобхіднозменшуватидозування (невище60мг/добувнутрішньом’язово).

Діти.

Незастосовуватидітямвіком до16років.

Передозування.

Симптоми: загальмований стан, летаргія, сонливість, нудота, блювання, біль в епігастральній ділянці, кишково-шлункова кровотеча, артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома, судоми. Повідомлялося про розвиток анафілактоїдних реакцій.

Одноразові передозування кеторолаку у різний час призводили до болю у животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок та/або ерозивного гастриту, порушення функції нирок, що минали після відміни препарату.

При введенні 360 мг кеторолаку внутрішньомʼязово протягом 5 днів спостерігалися болі в животі і пептичні виразки, які виліковувалися після припинення застосування препарату. У разі передозування спостерігаються також нудота, головний біль, запаморочення, порушення орієнтації, дзвін у вухах і гіпервентиляція. Повідомлялося про спроби самогубства. Після умисного передозування спостерігався метаболічний ацидоз.

Лікування: терапія симптоматична та підтримуюча. Специфічний антидот відсутній. Пацієнтам не пізніше 4 годин після застосування препарату із симптомами передозування або після великого передозування (при прийомі пероральної дози, яка у 5–10 разів більша за звичайну) необхідно викликати блювання, прийняти активоване вугілля (60–100 г для дорослих) та/або прийняти осмотичний проносний засіб. Застосування форсованого діурезу, алкілування сечі, гемодіалізу або переливання крові неефективні через високе зв’язування препарату з білками плазми крові.Слід проводити ретельне спостереження за пацієнтом, контролювати функції печінки і нирок. При тривалих судомах рекомендується лікування діазепамом внутрішньовенно.

Побічніреакції:

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж одиничні випадки, класифіковані за системами органів та частотою: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100,

З боку травної системи: найчастішими небажаними побічними реакціями, які спостерігаються, є порушення ШКТ. Можливі ерозивно-виразкові ураження ШКТ, перфорація виразки, кровотеча (гематемезис, мелена), іноді з летальним наслідком (особливо у людей літнього віку) (див. розділ «Особливості застосування»). Отримано повідомлення про такі побічні ефекти: нудота, блювання, диспепсія, відчуття дискомфорту у животі, абдомінальний біль, спазм або печіння в епігастральній ділянці, зміни смаку, діарея, сухість у роті, відчуття спраги, метеоризм, запор, гострий панкреатит,відчуття переповнення шлунка, езофагіт, відрижка,загострення коліту та хвороби Крона, виразковий стоматит; нечасто: гастрит.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто: холестатична жовтяниця, гепатит; частота невідома: порушення функції печінки, гепатомегалія, підвищення активності печінкових трансаміназ, печінкова недостатність.

З боку нервової системи: нечасто: сонливість, психотичні реакції, головний біль, порушення концентрації уваги, патологічне мислення, вертиго, асептичний менінгіт (особливо у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак, змішане захворювання сполучної тканини з такими симптомами: гарячка, сильний головний біль, судоми, ригідність м’язів шиї і/або спини), гіперактивність (зміни настрою, неспокій), нервозність, галюцинації, депресія, психоз, непритомні стани; частота невідома: безсоння, ейфорія, запаморочення, тривожність, астенічний синдром, парестезія, функціональні порушення, нездужання, підвищена втомлюваність, збудження, дратівливість, незвичні сновидіння, сплутаність свідомості, дезорієнтація, гіперкінезія.

З боку серцево-судинної системи: часто: блідість; нечасто: прискорене серцебиття, пальпітація, біль у грудях; частота невідома: брадикардія, припливи. Були повідомлення про розвиток набряків, артеріальної гіпертензії або гіпотензії, серцевої недостатності, пов’язаних із застосуванням НПЗЗ (особливо у великих дозах і тривало). Зростання ризику артеріальних тромбоемболічних ускладнень, наприклад інфаркту міокарда або інсульту (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів кровотворення: частота невідома: апластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, агранулоцитоз, лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку дихальної системи: нечасто: бронхіальна астма, загострення бронхіальної астми, набряк легень; частота невідома: бронхоспазм, диспное, набряк гортані.

З боку сечовидільної системи: нечасто: гемолітико-уремічний синдром (гемолітична анемія, ниркова недостатність, тромбоцитопенія, пурпура), гостра ниркова недостатність; частота невідома: нефротоксичність, у тому числі підвищення частоти сечовипускання, олігурія, біль у боку (з/без гематурії), інтерстиціальний нефрит, затримка сечі, нефротичний синдром, дизурія,гіпонатріємія, гіперкаліємія, підвищення рівня креатиніну та сечовини, папілярний некроз, біль у попереку, гематурія, азотемія. Застосування кеторолаку (навіть після введення одноразової дози внутрішньовенно), як і інших препаратів, які інгібують синтез простагландинів у нирках, може спричинити виникнення ознак ниркової недостатності, що не обмежуються підвищенням рівня креатиніну та калію в крові.

З боку шкіри: часто: свербіж, пурпура;нечасто: ексфоліативний дерматит (гіперемія, ущільнення або лущення шкіри, збільшення і/або болючість піднебінних мигдалин); частота невідома: фотосенсибілізація, шкірні висипи (включаючи макуло-папульозні висипання), бульозні реакції, мультиформна еритема.

З боку системи гемостазу: нечасто: кровотеча з післяопераційної рани, носова кровотеча, ректальні крововиливи, крововиливи під шкіру, зниження швидкості згортання крові; частота невідома: підвищення часу кровотечі, гематоми.

З боку репродуктивної системи: частота невідома:жіноче безпліддя.

З боку імунної системи: алергічні реакції, у т. ч.нечасто–анафілаксія (може мати летальний наслідок) або анафілактоїдні реакції (зміна кольору шкіри обличчя, шкірні висипи, кропив’янка, свербіж шкіри, тахіпное або диспное, набряки повік, періорбітальний набряк, задишка, утруднене дихання, тяжкість у грудній клітці, свистяче дихання; дуже рідко: злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса – Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), ангіоневротичний набряк. Такі реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком і бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою або поліпами в носі).

З боку органів чуття: нечасто: зниження слуху, втрата слуху, дзвін у вухах, порушення зору, нечіткість зорового сприйняття; частота невідома: неврит зорового нерва.

Загальні порушення: частота невідома: міалгія, підвищена пітливість; рідко: болючість, зміни у місці введення.

Інші: часто: набряки обличчя, гомілок, пальців, ступень, набряк язика, збільшення маси тіла, анорексія, підвищене потовиділення, гарячка з ознобом або без, сепсис.

Зміни лабораторних показників: частота невідома: відхилення від норми в функціональних тестах печінки.

Термін придатності.3роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ⁰С, у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 1 мл в ампулі; по 10 ампул у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. КК Терапія АТ. /S.C. TerapiaS.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вул. Фабриції, 124, 400632, м. Клуж-Напока, округ Клуж, Румунія.