ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛАРИТРОМІЦИН-ДАРНИЦЯ

(СLARITHROMYCIN-DARNITSA)

Склад:

діюча речовина:clarithromycin;

1 таблетка містить кларитроміцину 250 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, натрію лаурилсульфат, тальк, кислота стеаринова, магнію стеарат, сепіфілм 752 білий, поліетиленгліколь 4000 (макрогол 4000).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 250 мг: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору, круглої форми, з двоопуклою поверхнею;

таблетки по 500 мг: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору, довгастої форми, з двоопуклою поверхнею.

Фармакотерапевтична група.Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F А09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 5ОS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Лікарський засіб проявляє високу ефективність in vitro проти широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) кларитроміцину зазвичай у два рази нижчі за МІк еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний щодо Legionella pneumophila і Mycroplasma pneumoniae. Діє бактерицидно відносно H. pylori, активність кларитроміцину є вищою при нейтральному рН, ніж при кислому рН. Дані in vitro та in vivo свідчать про високу ефективність кларитроміцину щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження іn vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.

мікробіологія.Кларитроміцин активний іn vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми:Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

мікобактерії:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів нечутливі до кларитроміцину.

Helicobacter pylori.

Кларитроміцин активний іn vitro відносно більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C, F, G), Viridans group streptoсоcci.

аеробні грамнегативні мікроорганізми:Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми:Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми:Bacteriodes melaninogenicus.

Інші мікроорганізми:Chlamydia trachomatis.

Спірохети:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії:Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. Pylori, Campylobacter spp.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний14-гідроксикларитроміцин (14-ОН кларитроміцин). У більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту така ж, як материнська субстанція або в 1–2 рази слабша, за винятком H. influenzae, проти якого ефективність метаболіту в 2 рази вища. Вумовах іn vitro та in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт проявляють або адитивний, або синергічний ефект проти H. influenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика.

Кларитроміцин швидко і добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту після перорального застосування лікарського засобу у формі таблеток. Мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин утворюється шляхом метаболізму першого проходження. Кларитроміцин можна застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність таблеток кларитроміцину. Їжа незначною мірою затримує початок абсорбції кларитроміцину та утворення 14-гідроксиметаболіту. Фармакокінетика кларитроміцину нелінійна; проте рівноважна концентрація досягається у межах 2 днів застосування лікарського засобу. При застосуванні 250 мг 2 рази на добу15–20% незміненого лікарського засобу виводиться із сечею. При дозі 500 мг 2 рази на добу виведення лікарського засобу з сечею інтенсивніше (приблизно 36 %). 14-гідроксикларитроміцин є основним метаболітом, що виводиться із сечею у кількості 10–15 % від застосованої дози. Більша частина залишку дози виводиться з фекаліями, переважно із жовчю. 5–10 % вихідної сполуки виявляється у фекаліях.

При застосуванні 500 мг кларитроміцину 3 рази на добу концентрації кларитроміцину у плазмі крові підвищуються порівняно з дозою 500 мг 2 рази на добу.

Концентрації кларитроміцину у тканинах у кілька разів перевищують концентрацію лікарського засобу в крові. Підвищені концентрації були виявлені як у тонзилярній, так і в легеневій тканинах. Кларитроміцин при терапевтичних дозах на 80 % зв’язується з білками плазми крові.

Кларитроміцин проникає у слизову оболонку шлунка. Вміст кларитроміцину у слизовій оболонці та тканині шлунка вищий при застосуванні кларитроміцину разом із омепразолом, ніж при монотерапії кларитроміцином.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами.

•Інфекції верхніх дихальних шляхів, тобто носоглотки (тонзиліт, фарингіт) та інфекції придаткових пазух носа.

•Інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, гостра крупозна пневмонія та первинна атипова пневмонія).

•Інфекції шкіри та м’яких тканин (імпетиго, фолікуліт, еризипелоїд, фурункульоз, інфіковані рани).

•Гострі та хронічні одонтогенні інфекції.

•Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричиненіMycobacterium avium абоMycobacterium intracellulare.Локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii.

•Ерадикація H. pyloriу пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки при пригніченні секреції соляної кислоти (активність кларитроміцину відносно Н.pyloriє вищою при нейтральному рН, ніж при кислому рН).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до макролідних антибіотиків або до інших компонентів лікарського засобу.

Одночасне застосування кларитроміцину та будь-якого з нижченаведених лікарських засобів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин [оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes)]; алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін, дигідроерготамін (оскільки це може призвести до ерготоксичності); інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин) (через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз);пероральний мідазолам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вроджене або набутеподовження інтервалу QT або шлуночкові аритмії серця, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) в анамнезі(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT) (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тяжка печінкова недостатність у комбінації з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування кларитроміцину та інших сильних інгібіторів CYP3A4 з колхіцином (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених лікарських засобів суворо протипоказане через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Цизаприд, пімозид, астемізол, терфенадин

Підвищення рівнів цизаприду в сироватці крові спостерігалося у пацієнтів, які отримували кларитроміцин та цизаприд одночасно. Це може призвести до подовження інтервалу QT і появи аритмій, в тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsades de pointes. Подібні ефекти відзначалися у пацієнтів, що приймали кларитроміцин і пімозид одночасно (див. розділ«Протипоказання»).

Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівнів терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsades de pointes (див. розділ «Протипоказання»). У ході дослідження у 14 добровольців при одночасному застосуванні кларитроміцину і терфенадину спостерігалося підвищення

рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2–3 рази та подовження інтервалу QT, що не спричинило жодного клінічно видимого ефекту.

Подібні ефекти відзначаються і при одночасному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків.

Одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціюється з появою ознак гострого ерготизму, що характеризується вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему.

Одночасне застосування кларитроміцину та алкалоїдів, що містять гранули, протипоказане (див.розділ «Протипоказання»).

Пероральний мідазолам

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Одночасне застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину протипоказане (див.розділ «Протипоказання»).

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини)

Одночасне застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4 і одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, своєю чергою, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. Вситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад флувастатину). Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення симптомів міопатії.

Вплив лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.

Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним моніторинг плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівнів рифабутину та зниження рівнів кларитроміцину у сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив інших лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові, відомий або гіпотетичний, який може вимагати змін дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин.

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину– мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через сумісне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин

Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином, однак концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувались. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність проти Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути доцільність застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол.

Одночасне застосування флуконазолу 200 мг на добу і кларитроміцину 500 мг 2 рази на добу у 21 здорового добровольця призводило до підвищення рівноважної C_min кларитроміцину на 33 %, AUC – на 18 %.

Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінюються при одночасному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір.

Фармакокінетичне дослідження показало, що одночасне застосування ритонавіру 200мг кожні 8 годин та кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призводить до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. С_max кларитроміцину підвищувалося на 31 %, С_min – на182% і AUC – на 77 % при одночасному застосуванні ритонавіру. Відзначається повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. Проте для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–60мл/хв дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50%. Дляпацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Такі ж коригування дози слід проводити пацієнтам із порушенням функції нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами BIЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Антиаритмічні засоби.

Є повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих лікарських засобів у сироватці крові.

Отримані постмаркетингові повідомлення про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину та дизопіраміну.Тому рівень глюкози в крові слід контролювати при одночасному застосуванні кларитроміцину та дизопіраміну.

Взаємодії, noв’язані з CYP3A.

Сумісне застосування кларитроміцину, відомого інгібітору ферменту CYP3A, ілікарського засобу, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі крові, що, у свою чергу, може посилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.

Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо субстрат CYP3A має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) та екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може потребуватися зміна дози і ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CYP3A, у пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що нижчеперелічені лікарські засоби або групи лікарських засобів метаболізуються одним і тим же самим ізоферментом CYP3A: альпразолам, астемізол, карбамазепін, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (варфарин), атипові антипсихотичні засоби (наприклад, кветіапін), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, тріазолам і вінбластин.

Але цей список є неповним. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін.

При сумісному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти.

Комбіноване застосування кларитроміцину та пероральних антикоагулянтів може потенціювати ефект останніх, що вимагає ретельного контролю протромбінового часу у пацієнтів.

Омепразол.

Застосування кларитроміцину (500 мг кожні 8 годин) у комбінації з омепразолом (40 мг на добу) у дорослих здорових добровольців призводить до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу в плазмі крові (C_max, AUC_{0-24 і} t_1/2 підвищувалися на 30 %, 89 % і 34 % відповідно). При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило5,2, приодночасному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл.

Кожен з цих інгібіторів фосфодіестерази метаболізується (принаймні частково) за участю CYP3A, а CYP3A може інгібуватися одночасно прийнятим кларитроміцином. Існує імовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази (силденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін.

Можливе незначне, але статистично значуще збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин.

Толтеродин головним чином мегаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (СYР2D6). Однак у популяції пацієнтів без СYР2D6 метаболізм відбувається через СYР3А. У цій популяції пригнічення СYР3А призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. Для таких пацієнтів зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з інгібіторами СYР3А, такими як кларитроміцин.

Триазолбензодіазепіни (альпразолам, мідазолам, триазолам).

Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу). AUC мідазоламу збільшувалася у 2,7 раза після внутрішньовенного введення мідазоламу. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози. При оромукозному шляху введення мідазоламу, при якому пресистемна елімінація препарату може виключатися, ймовірніше, буде спостерігатися взаємодія на зразок тієї, що спостерігається при внутрішньовенному введенні мідазоламу, а не при пероральному.

Слід вживати таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при одночасному застосуванні кларитроміцину і тріазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливість збільшення фармакологічних ефектів з боку центральної нервової системи.

Інші види взаємодій.

Аміноглікозиди.

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами (див. розділ «Особливості застосування»).

колхіцин.

Колхіцин є субстратом CYP3Aі ефлюксного переносникаР-глікопротеїну (Рgp). відомо, що кларитроміцин та інші макроліди здатні пригнічувати CYP3A і Рgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Рgp і CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно зменшити при одночасному застосуванні з кларитроміцином пацієнтам із нормальною нирковою та печінковою функцією. Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане (див.розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Дигоксин.

Дигоксин вважаєтьсясубстратом ефлюксного переносника – Р-глікопротеїну (Рgp). Відомо, що кларитроміцин здатен пригнічувати Рgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і дигоксину пригнічення Рgp кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції дигоксину. Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів, які застосували кларитроміцин одночасно з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин.

Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину у сироватці крові. Оскільки кларитроміцин здатен перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному застосуванні, цієї взаємодії можна значною мірою уникнути шляхом дотримання 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксиназину дітям не повідомлялося. Ця взаємодія є малоймовірною, коли кларитроміцин вводять через внутрішньовенну інфузію.

Фенітоїн та вальпроат

Є повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівнів у сироватці крові.

Взаємний вплив лікарських засобів.

Атазанавір.

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, приводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUС атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності у зниженні дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–60 мл/хв і на 75 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну мл/хв, використовуючи відповідну форму випуску кларитроміцину. Дози кларитроміцину вище ніж 1000 мг на добу не можна застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів.

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, які отримували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадіаритмії та лактоацидоз.

Ітраконазол.

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, у зв’язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні інтраконазолу та навпаки. При застосуванні ітраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір.

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на добу) і саквінавіру (м’які желатинові капсули, 1200 мг тричі на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, у 12 здорових добровольців призводило до збільшення AUC рівноважного стану на 177 %, а С_max на 187% порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC та C_maxкларитроміцину збільшувались приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності у коригуванні доз, якщо обидва лікарські засоби застосовувати одночасно протягом обмеженого проміжку часу тау вищезгаданих дозах/ лікарських формах. Результати дослідження щодо лікарської взаємодії з використанням м’яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при використанні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження щодо лікарської взаємодії з використанням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Якщо саквінавір застосовувати разом із ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Особливості застосування.

Кларитроміцин не слід застосовувати вагітним жінкам без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, особливо у І триместрі вагітності.

Тривале або повторне застосування антибіотиків може спричиняти надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

Під час застосування кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Ці порушення функції печінки можуть бути тяжкого ступеня, але є зазвичай оборотними. У деяких випадках повідомлялося про печінкову недостатність з летальним наслідком, яка в основному була асоційована з серйозними основними хворобами та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота.

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки, із середнім або тяжким ступенем порушення функції нирок, оскільки кларитроміцин головним чином виводиться печінкою і нирками.

Про розвиток діареї, спричиненоїClostridium difficile (CDAD), від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з летальним наслідком, повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних лікарських засобів, у тому числі кларитроміцину. Терапія антибактеріальними препаратами порушує нормальну мікрофлору кишечнику, що може призвести до надмірного росту C. difficile.

Слід завжди пам’ятати про можливість розвитку діареї, спричиненоїClostridium difficile,увсіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненоїClostridium difficile, повідомлялося навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних лікарських засобів.У разі виникнення псевдомембранозного коліту необхідно припинити лікування кларитроміцином незалежно від показань, за яким його було призначено. Необхідно проводити мікробні тестування та розпочати адекватне лікування.Необхідно уникати лікарських засобів, що інгібують перистальтику.

Повідомлялося про посилення симптомів myasthenia gravisу пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Колхіцин

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності. Одночасне застосування колхіцину і кларитроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та триазолбензодіазепіни, наприклад триазолам, внутрішньовенний мідазолам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами. Слід проводити моніторинг вестибулярної та слухової функції під час та після лікування.

Подовження інтервалу QT.

Подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, що свідчить про ризик розвитку серцевої аритмії та torsadesdepointes, спостерігалося при лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин (див. розділ «Побічні реакції»). З огляду на підвищений ризик шлуночкових аритмій (включаючи torsadesdepointes), кларитроміцин слідз обережністю застосовувати нижчезазначеним групам пацієнтів.

·Пацієнти з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією.

·Пацієнти з порушеннями електролітного балансу, такими як гіпомагніємія. Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам згіпокаліємією (див. розділ «Протипоказання»).

·Пацієнти, які одночасно приймають інші препарати, що асоціюються з подовженням інтервалу QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування кларитроміцину з астемізолом, цизапридом, пімозидом і терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам із вродженим або наявним в анамнезі подовженням інтервалу QT або зі шлуночковою аритмією в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

Пневмонія.

Оскільки можливе існування резистентностіStreptococcus pneumoniaeдо макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У випадку госпітальної пневмонії кларитроміцин потрібно застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м’яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Дані інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмамиStaphylococcus aureusта Streptococcus pyogenes,кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У випадках, коли неможливо застосувати β-лактамні антибіотики (алергія), як лікарські засоби першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, наприклад кліндаміцин. У нинішній час макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин, (наприклад: інфекції, спричиненіCorynebacterium minutissimum(еритразма), acne vulgaris, бешихове запалення) та у ситуаціях, коли не можна застосовувати лікування пеніцилінами. Увипадку розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз,синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS), хвороба Шенляйна–Геноха, терапію кларитроміцином слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування.

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином і іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін.

Комбіноване застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (наприклад похідних сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. При сумісному застосуванні з гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід, піоглітазон, репаглінід та розиглітазон, кларитроміцин може інгібувати ензим CYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти.

При сумісному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) та протромбінового часу. Поки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, потрібно регулярно контролювати показник МНС та протромбіновий час.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини).

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4 і одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, у свою чергу, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів міопатії. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування. Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно зі статинами. У ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можна розглянути доцільність застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину).

Кларитроміцин потрібно застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування будь-якої антимікробної терапії, у т. ч. кларитроміцину, для лікування інфекції H. pyloriможе призвести до виникнення мікробної резистентності. У невеликої кількості пацієнтів може розвинутися резистентність мікроорганізмів H. pyloriдо кларитроміцину.

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування кларитроміцину у період вагітності або годування груддю не встановлена. На основі результатів досліджень на тваринах встановлений ризик шкідливого впливу на розвиток плода.

Кларитроміцин не слід застосовувати у період вагітності за винятком випадків, коли користь від застосування для матері буде перевищувати ризик для плода.

Кларитроміцин проникає у грудне молоко, тому на час лікування слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

На даний час повідомлень немає. Проте при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації, сплутаність свідомості, дезорієнтація тощо.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки кларитроміцину застосовувати внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи невеликоюкількістю води. Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність кларитроміцину.

Рекомендована доза кларитроміцину для дорослих та дітей віком від 12 років становить250 мг кожні 12 годин, при більш тяжких інфекціях дозу можна збільшити до 500мг кожні 12 годин. Звичайна тривалість лікування залежить від ступеня і тяжкості інфікування та становить від 6 до 14 днів.

Лікування одонтогенних інфекцій. Рекомендована доза становить 250 мг кожні 12 годин протягом 5 днів.

Застосування пацієнтам із мікобактеріальною інфекцією. Початкова доза для дорослих становить 500 мг 2 рази на добу. Якщо протягом 3–4 тижнів лікування не спостерігається покращення клінічних ознак або бактеріологічних показників, дозу кларитроміцину можна підвищити до 1000 мг 2 рази на добу. Лікування дисемінованих інфекцій, спричинених Mycobacterium avium complex (МАС), у хворих на СНІД продовжується стільки, скільки триває клінічна та мікробіологічна ефективність лікарського засобу, що має медичне підтвердження. Кларитроміцин можна застосовувати у комплексі з іншими антимікобактеріальними засобами.

Ерадикація Н. pylori у пацієнтів із виразкою дванадцятипалої кишки (дорослі).

Потрійна терапія (7–10 днів).

Кларитроміцин у дозі 500 мг 2 рази на добу слід застосовувати разом з амоксициліном у дозі 1000 мг 2 рази на добу та з омепразолом у дозі 20 мг на добу упродовж 7–10 днів.

Потрійна терапія (10 днів).

Кларитроміцин у дозі 500 мг 2 рази на добу, лансопразол у дозі 30 мг 2 рази на добу та амоксицилін у дозі 1000 мг 2 рази на добу упродовж 10 днів.

Подвійна терапія (14 днів).

Кларитроміцин у дозі 500 мг 3 рази на добу разом з омепразолом у дозі 40 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж 14 днів, далі омепразол у дозі 20 мг або 40 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж наступних 14 днів.

Подвійна терапія (14 днів).

Кларитроміцин у дозі 500 мг 3 рази на добу разом з лансопразолом у дозі 60 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж 14 днів. Може виникнути потреба у подальшому пригніченні секреції соляної кислоти для зменшення проявів виразки.

Кларитроміцин також можна застосовувати у таких терапевтичних схемах:

кларитроміцин + тинідазол та омепразол або лансопразол;

кларитроміцин + метронідазол та омепразол або лансопразол;

кларитроміцин + тетрациклін, вісмуту субсаліцилат та ранітидин;

кларитроміцин + амоксицилін та лансопразол;

кларитроміцин + ранітидин + вісмуту цитрат.

Застосування пацієнтам літнього віку: як для дорослих.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю:для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Діти.

Лікарський засіб Кларитроміцин-Дарниця застосовувати дітям віком від 12 років.

Дітям віком до 12 років слід застосовувати лікарські засоби кларитроміцину в іншій лікарській формі (суспензії).

Передозування.

Симптоми.

Передозування кларитроміцином може спричинити появу симптомів з боку шлунково-кишкового тракту. У одного пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, який прийняв 8 грамів кларитроміцину, розвинулися зміни розумового стану, параноїдна поведінка, гіпокаліємія та гіпоксемія.

Лікування: необхідно застосовувати активоване вугілля, промивання шлунка та проводити симптоматичну терапію, спрямовану на підтримку життєвих функцій організму.

Як і у випадку з іншими макролідами, малоймовірно, щоб гемодіаліз або перитонеальний діаліз суттєво впливали на вміст кларитроміцину в сироватці крові.

Побічні реакції.

Найчастішими та найпоширенішими побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих та дітей є біль у животі, діарея, нудота, блювання та порушення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначно виражені та узгоджуються із відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків. Під час клінічних досліджень не було виявлено суттєвої різниці у частоті цих побічних реакцій між групами пацієнтів, уяких були наявні або відсутні мікобактеріальні інфекції.

Нижче представлені побічні реакції, що виникли під час клінічних досліджень та під час постмаркетингового застосування різних лікарських форм і дозувань кларитроміцину, утому числі лікарських форм з негайним вивільненням. Побічні реакції, щонайменш імовірно пов’язані з кларитроміцином, розподілені за системами органів і за частотою виникнення: понад 10%– дуже часто, 1–10 % – часто, 0,1–1 % – нечасто, частота невідома* (побічні реакції при постмаркетинговому дослідженні; частоту визначити неможливо з наявних даних). Умежах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів, якщо тяжкість вдалося оцінити.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто – запаморочення, погіршення слуху, дзвін у вухах; частота невідома – втрата слуху.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – астма¹, носова кровотеча², емболія судин легенів¹.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль у животі; нечасто – езофагіт¹, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання², гастрит, прокталгія², стоматит, глосит, здуття живота⁴, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм; частота невідома – відчуття важкості та біль у правому підребер’ї, гострий панкреатит, зміна кольору язика, зміна кольору зубів.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто – відхилення від норми функціональних тестівпечінки;нечасто – холестаз⁴,гепатит⁴,підвищення рівня аланінамінотрансферази(АЛТ), аспартатамінотрансферази(АСТ), гама-глутамілтрансферази (ГГТ)⁴; частота невідома – печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярна жовтяниця.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – підвищення рівня креатиніну¹ та сечовини в плазмі крові¹; частота невідома – ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

З боку обміну речовин, метаболізму: нечасто – анорексія, зниження апетиту;частота невідома – гіпоглікемія.

З боку нервової системи: часто – дисгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль, порушення смаку; нечасто – втрата свідомості¹, дискінезія¹, запаморочення, сонливість, тремор; частота невідома – судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезія.

З боку психіки: часто – безсоння; нечасто – тривожність, нервозність³; частота невідома – скрикування, психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, кошмарні сновидіння, манія.

З боку серця: нечасто – зупинка серця¹, фібриляція передсердь¹, подовження інтервалу QT, екстрасистоли¹, серцебиття; частота невідома – піруетна шлуночкова тахікардія (torsades de pointes), шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків.

З боку судин: часто – вазодилатація¹; частота невідома – крововилив.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – лейкопенія, нейтропенія⁴, тромбоцитемія³, еозинофілія⁴; частота невідома – агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: нечасто – анафілактоїдні реакції¹, реакції гіперчутливості; частота невідома – анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, гіпергідроз; нечасто – бульозний дерматит¹, гіперемія, свербіж, кропив’янка, макуло-папульозний висип³; частота невідома – тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS), акне, хвороба Шенлейна–Геноха.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто – м’язові спазми³, скелетно-м’язова ригідність¹, міалгія²; частота невідома – артралгія, рабдоміоліз² [удеяких повідомленнях щодо виникнення рабдоміолізу зазначалося, що кларитроміцин застосовували сумісно з іншими лікарськими засобами, про які відомо, що вони асоціюються із рабдоміолізом (такими як статини, фібрати, колхіцин або алопуринол)], міопатія.

Загальні розлади: нечасто – нездужання⁴, гарячка³, астенія, біль у грудях⁴, озноб⁴, стомленість⁴.

Інфекції та інвазії:нечасто – целюліт¹, кандидоз ротової порожнини, гастроентерит², інфекція³, вагінальна інфекція; частота невідома – псевдомембранозний коліт, еритразма, бешихове запалення.

Лабораторні дослідження: нечасто – зміна співвідношення альбумін/глобулін¹, підвищення рівня лужної фосфатази в крові⁴, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові⁴; частота невідома – підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.

* Частота невідома, оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно, і розмір популяції пацієнтів невідомий. Не завжди можна точно встановити їх частоту або причинний зв’язок з прийомом лікарського засобу. Загальний досвід застосування кларитроміцину становить більше ніж 1 мільярд пацієнто-днів.

^1,2,3,4Про ці побічні реакції повідомлялося тільки при застосуванні лікарського засобу у формі: 1 – порошку ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, 2 – таблеток пролонгованої дії, 3 – суспензії, 4 – таблеток негайного вивільнення.

Були дуже рідкісні повідомлення про увеїт, переважно у пацієнтів, які одночасно приймали рифабутин. Більшість випадків були оборотними.

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності.

Очікується, що частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

Пацієнти з порушенням імунної системи.

У хворих на СНІД та інших пацієнтів з порушенням імунної системи, які застосовували великі дози кларитроміцину довше, ніж рекомендовано для лікування мікобактеріальних інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих хворих, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення вмісту аланінамінотрансферази (АЛТ)та аспартатамінотрансферази(АСТ). Нечасто виникали диспное, безсоння та сухість у роті. У2−3 % пацієнтів, які приймали 1000 мг кларитроміцину на добу, спостерігалося значне підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ)та аспартатамінотрансферази(АСТ) та значне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У кількох пацієнтів спостерігалося підвищення вмісту сечовини крові.

Термін придатності.

Таблетки по 250 мг – 2 роки.

Таблетки по 500 мг – 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 7 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 2 контурні чарункові упаковки в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КЛАРИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА

(СLARITHROMYCIN-DARNITSA)

Состав:

действующее вещество:clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, натрия лаурилсульфат, тальк, кислота стеариновая, магния стеарат, сепифилм 752 белый, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, удлиненной формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F А09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5ОS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Лекарственное средство проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в два раза ниже МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективный по отношению к Legionella pneumophila и Mycroplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. pylori, активность кларитромицина является более высокой при нейтральном рН, чем при кислом рН. Данные іn vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Микробиология. Кларитромицин активен іn vitroи в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы:Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter рylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы:Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptoсоcci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:Bacteriodes melaninogenicus.

Другие микроорганизмы:Chlamydia trachomatis.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. Pylori, Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН кларитромицин). У большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита такая же, как и материнская субстанцияили в 1–2 раза слабее, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект против H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте после перорального применения лекарственного средства в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Еда незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная; однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней приема лекарственного средства. При применении 250мг 2раза в день 15–20 % неизмененного лекарственного средства выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в день выведение лекарственного средства с мочой интенсивнее (примерно36%). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, который выводится с мочой в количестве 10–15 % от принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. 5–10 % исходного соединения оказывается в фекалиях.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с дозой 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию лекарственного средства в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами.

•Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа.

•Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).

•Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).

•Острые и хронические одонтогенные инфекции.

•Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

•Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина относительно Н. pylori является более высокой при нейтральном рН, чем при кислом рН).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к другим компонентам лекарственного средства.

Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих лекарственных средств: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин [поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)]; алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (так как это может привести к эрготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз); пероральный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) в анамнезе (см.разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT) (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжёлая печеночная недостаточность в комбинации с почечной недостаточностью (см.разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина и других сильнейших ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных лекарственных средств строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействий.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появления аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см.раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, которое не привело к какому-либо клинически видимому эффекту.

Подобные эффекты отмечаются и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи.

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов, содержащих гранулы, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Вситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению симптомов миопатии.

Влияние лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние других лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови, известное или предпологаемое, при котором может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной C_min кларитромицина на 33 %, AUC – на 18 %.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменяются при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир.

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. С_max кларитромицина повышалось на 31 %, С_min – на 182 % и AUC – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечается полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Такие же коррекции дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами BИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмические средства.

Есть сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих лекарственных средств в сыворотке крови.

Получены постмаркетинговые сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамина. Поэтому уровень глюкозы в крови следует контролировать при одновременном применении кларитромицина и дизопирамина.

Взаимодействия, связанные с CYP3A.

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и лекарственного средства, которое главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Может потребоваться изменение дозы и, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется CYP3A, у пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что ниже перечисленные лекарственные средства или группы лекарственных средств метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Но этот список неполный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может усиливать эффект последних, требует тщательного контроля протромбинового времени у пациентов.

Омепразол.

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводит к повышению равновесных концентраций омепразола в плазме крови (C_max, AUC_0-24 и t_1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составило 5,2 при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил.

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их одновременном применении с кларитромицином, что может потребовать снижения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин.

Возможно незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин.

Толтеродин главным образом мегаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450 (СYР2D6). Однако в популяции пациентов без СYР2D6 метаболизм происходит через СYР3А. В этой популяции угнетение СYР3А приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами СYР3А, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (альпразолам, мидазолам, триазолам).

Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки). AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При внутривенном введении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятней, будет наблюдаться взаимодействие вроде такого, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.

Следует принимать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий.

Аминогликозиды.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин.

Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Рgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Рgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Рgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном применении с кларитромицином пациентам с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см.разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин.

Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика –Р-гликопротеина (Рgp). Известно, что кларитромицин способен подавлять Рgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение Рgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применили кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин.

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось. Это взаимодействие маловероятно, когда кларитромицин вводят путём внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Есть сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые метаболизируются CYP3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Взаимное воздействие лекарственных средств.

Атазанавир.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % при увеличении AUС атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина выше чем 1000 мг в сутки нельзя применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов.

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни интраконазола и наоборот. При применении интраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и С_max на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C_max кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственные средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/ лекарственных формах. Результаты исследования по лекарственному взаимодействию с использованием мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования по лекарственному взаимодействию с использованием только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения.

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелой степени, но обычно обратимы. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

Лекарственное средствоследуетприменять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек, поскольку кларитромицин главным образом выводится печенью и почками.

О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом сообщалось при применении практически всех антибактериальных лекарственных средств, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile.

Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, увсех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных лекарственных средств. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо проводить микробные тестирования и начать адекватное лечение. Необходимо избегать лекарственных средств, ингибирующих перистальтику.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, принимавших кларитромицин.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Удлинение интервала QT.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Учитывая повышенный риск желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов.

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

• Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»).

• Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пневмония.

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до средней степени тяжести.

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (аллергия), в качестве лекарственных средств первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами. Вслучае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенляйна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При совместном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать энзим CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, повышения показателя МНС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо регулярно контролировать показатель МНС и протромбиновое время.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз.

Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления симптомов миопатии. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. Вситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Может быть рассмотрена целесообразность применения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина).

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение любой антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции H.pylori может привести к микробной резистентности. У небольшого числа пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. На основе результатов исследований на животных, выявлен риск вредного воздействия на развитие плода.

Кларитромицин не следует применять в период беременности за исключением случаев, когда польза от применения для матери будет превышать риск для плода.

Кларитромицин проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения нужно прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На данное время сообщений нет. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и тому подобное.

Способ применения и дозы.

Таблетки кларитромицина принимать внутрь, не разжевывая, запивая небольшимколичеством воды. Лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей с 12 лет составляет 250 мг каждые 12 часов, при более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени и тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.

Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые12 часов в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не наблюдается улучшение клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex (МАС), у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность лекарственного средства, которая имеет медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация Н. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7–10 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом в дозе 20 мг в сутки в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки, и амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, затем омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с лансопразолом в дозе 60 мг1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее угнетение секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также можно применять в следующих терапевтических схемах: кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и лансопразол;

кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.

Применение пациентам пожилого возраста: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Дети.

Лекарственное средство Кларитромицин-Дарница применять детям в возрасте от 12 лет.

Детям до 12 лет следует применять лекарственные средства кларитромицина в другой лекарственной форме (суспензии).

Передозировка.

Симптомы.

Передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: необходимо применять активированный уголь, промывание желудка, симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненных функций организма. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствуют микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и во время постмаркетингового применения различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе лекарственных форм с немедленным высвобождением. Побочные реакции, как минимум вероятно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: 10 % − очень часто, 1–10 % − часто, 0,1–1 % − нечасто, частота неизвестна* (побочные реакции при постмаркетинговом исследовании; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто − головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна − потеря слуха.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма¹, носовое кровотечение², эмболия сосудов легких¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна−ощущение тяжести и боли в правом подреберье,острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – отклонения от нормы функциональных тестов печени; нечасто – холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня аланинаминотрансферазы(АЛТ), аспартатаминотрансферазы(АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)⁴; частота неизвестна − печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто − повышение уровня креатинина¹ и мочевины в плазме крови¹; частота неизвестна − почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто – анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна − гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто − потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна − судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность³; частота неизвестна − вскрикивания, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны сердца: нечасто − остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистолия¹, сердцебиение; частота неизвестна − пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто – вазодилатация¹; частота неизвестна − кровоизлияние.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто − лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴; частота неизвестна − агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто − анафилактоидные реакции¹; реакции гиперчувствительности; частота неизвестна − анафилактические реакции, ангионевротический отёк.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, гипергидроз; нечасто − буллезный дерматит¹, гиперемия, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³; частота неизвестна − кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенляйна–Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто − мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²; частота неизвестна – артралгия, рабдомиолиз² [в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли совместно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)], миопатия.

Общие нарушения: нечасто – недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, усталость⁴.

Инфекции и инвазии: нечасто – целюлит¹, кандидоз полости рта, инфекция³, вагинальная инфекция, гастроэнтерит²; частота неизвестна − псевдомембранозный колит, эритразма рожистое воспаление.

Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин–глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; частота неизвестна − повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно, и размер популяции пациентов неизвестен. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом лекарственного средства. Общий опыт применения кларитромицина составляет больше чем 1 миллиард пациенто-дней.

^1,2,3,4 Про данные побочные реакции сообщалось только при применении лекарственного средства в форме: 1 − порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 − таблеток пролонгированного действия, 3 − суспензии, 4 − таблеток немедленного высвобождения.

Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли большие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпания, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха, повышение содержания аланинаминотрансферазы(АЛТ) и аспартатаминотрансферазы(АСТ). Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2–3 % пациентов, принимавших 1000мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы(АСТ) и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины крови.

Срок годности.

Таблетки по 250 мг – 2 года.

Таблетки по 500 мг – 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.