ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування|вживанню| лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВ’Я

(FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Склад:

діюча речовина:флуконазол;

1 капсула містить флуконазолу 50 мг або 100 мг, або 150 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний; повідон; кальцію стеарат; оболонка капсули містить чорнила чорні (у разі нанесення торгового знаку підприємства – ЗТ; містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований) (всі дозування), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 50 мг) або титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), хіноліновий жовтий (Е 104), желатин (дозування 100 мг) або діамантовий синій (E 133), хіноліновий жовтий (E 104), жовтий захід FCF (Е 110), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 150 мг).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом і кришкою білого кольору (дозування 50 мг) або жовтого кольору (дозування 100 мг), або зеленого кольору (дозування 150 мг). На капсулі допускається наносити товарний знак підприємства – ЗT. Вміст капсул – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Флуконазол є протигрибковимзасобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450 (CYP), що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50мг на добу протягом 28днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків та на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200‒400мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або у відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcusgattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей.Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та у клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. Albicans,видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад, C. krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.

S = чутливий;

R = резистентний;

а – контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Їх досліджували лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів щодо того, чи є даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5‒1,5години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4‒5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11‒12%).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Т_½ флуконазолу із плазми крові становить близько 30годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% застосованої дози виявляється у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т_½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. У пацієнтівізнирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації мл/хв) Т_½ збільшується з 30годин до 98годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Лактація. Флуконазол проникає в грудне молоко.

Діти. Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосування флуконазолу.

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування таких грибкових інфекцій у дорослих як (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

– кокцидіоїдомікоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія є недоречною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоречною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп,мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія є доречною;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли дітиздатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5років.

Препаратзастосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень. Після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-яких компонентів препарату/інших азольних сполук. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400мг/добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200мг флуконазолу 1 раз на добу та 20мг цизаприду 4рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане.

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу у дозах 400мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антациди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало Т_½ флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є помірним інгібітором CYP2C9 та CYP3A4. Також флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. Окрім зафіксованих та описаних взаємодій, які наведені нижче, існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2С19 та CYP3A4, при одночасному застосуванні їх із флуконазолом. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв’язку з тривалим Т_½ флуконазолу його пригнічувальна дія на ферменти зберігається протягом 4‒5діб.

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу у дозі 400мг та альфентанілу у дозі 20мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC₁₀ (можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1тиждень після її початку. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицинуВ інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелена) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200мг та мідазоламу у дозі 7,5мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 3,7 та 2,2раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200мг/добу та 0,25мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200мг на добу) і целекоксибу (200мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторівГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі або виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус:флуконазол може підвищувати концентраціїтакролімусу у сироватці крові до 5разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S–(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200мг флуконазолу та 250мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75% та С_min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність коринадниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності коринадниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т_½. Рекомендується проводити частий контроль цукру у крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200мг протягом 14днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу в комбінаціях з цими препаратами.

Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400мг кожні 12годин протягом 1дня, потім по 200мг кожні 12годин протягом 2,5дня) та флуконазолу перорально (400мг у перший день, потім по 200мг кожні 24години протягом 4днів) призвело до підвищення С_max та AUC_τ вориконазолу у середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу усуває такий ефект. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84% та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200мг та 800мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг один раз на добу.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазолне слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність над-ниркових залоз, повʼязана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (Ikr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазолслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса–Джонсона та синдром Лайєлла. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій.

CYP. Флуконазол є помірним інгібітором ферменту CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400мг на добу.

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом І триместру вагітності. Повідомляли про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400‒800мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подібної до рівня у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті і будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолуна здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати перорально. Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослим.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400мг у перший день. Підтримувальна доза – 200‒‒400мг 1 раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6‒8тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800мг.

– Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200мг 1 раз на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдомікоз. Рекомендована доза становить 200‒‒400мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 11‒‒24місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800мг у перший день. Підтримувальна доза – 400мг 1 раз на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії після отримання негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії становить 2тижні.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200‒‒400мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒‒200мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 7‒‒21день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200‒‒400мг у перший день, підтримувальна доза – 100‒‒200мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 14‒‒30днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200‒‒400мг 1 раз на добу протягом 7‒‒21дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50мг 1 раз на добу протягом 14днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50‒‒100мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить до 28днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100‒‒200мг 1 раз на добу або 200мг 3рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200‒‒400мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150мг 1 раз у 3 дні. Усього слідзастосувати 3дози (1-йдень, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150мг 1раз на тиждень протягом 6місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150мг 1раз на тиждень або 50мг 1раз на добу. Тривалість лікування становить 2‒‒4тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400мг 1раз на тиждень протягом1-3тижнів або 50 мг на добу протягом 2‒‒4 тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150мг 1раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3‒‒6місяців та 6‒‒12місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною і залежить від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1раз на добу.

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12років. Враховуючи масу тіла дитини та пубертатний розвиток лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. При застосуванні доз 100, 200 та 400мг дорослим та доз 3, 6 та 12мг/кг дітям досягається порівнянна системна експозиція.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6мг/кг/добу, підтримувальна доза – 3мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6‒‒12мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6мг/кг 1 раз на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3‒‒12мг/кг 1 раз на добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Пацієнти літнього віку.Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50‒‒400мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Передозування.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка і підтримувальна терапія). Флуконазол виводиться в основному з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції.

Найчастіше (>1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку серця: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів порівнянні з такими у дорослих.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули по 50 мг або 100 мг № 7, № 10 у блістері у коробці або по 150 мг № 1´2, № 1´3, № 3, № 7 у блістері у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Товариство з обмеженою відповідальністю «Фармацевтична компанія «Здоров’я».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61013, Харківська обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.